2020年，COVID-19商情全面爆發(fā)的元年，美國藥監局僅批準了53種新藥。而同一年，全球制藥行業(yè)的總體藥物研發(fā)投入高達近2000億美元。這意味著(zhù)2020年內獲批的每種藥品，平均成本接近38億美元。當年發(fā)表的一項研究則給出了相對保守的新藥成本估算，認為雖然新藥成本在過(guò)去十年間急劇增長(cháng)，但具體區間仍介于3.14億美元至28億美元之間。研究還發(fā)現，一種新藥推向市場(chǎng)所投入的研發(fā)總開(kāi)銷(xiāo)，中位數接近10億美元，而平均值估計在13億美元左右。另外，新藥的上市周期平均在10到15年，其中約一半時(shí)間和投資用于臨床試驗階段，其余的半數成本則用于支撐臨床前化合物發(fā)現、測試和監管。至于為什么每種新藥花費甚巨、周期漫長(cháng)，理由則包括缺乏臨床療效、缺乏商業(yè)利益和戰略規劃不當?？傊?，這一切復雜因素已經(jīng)令制藥行業(yè)的效能變成一種玄學(xué)，不少人甚至在高昂的新藥上市成本之下成為懷疑論者，質(zhì)疑既然技術(shù)水平和管理能力都在顯著(zhù)進(jìn)步，制藥行業(yè)為什么還會(huì )深陷當前的困境無(wú)法自拔。 

這些人就是所謂“倒摩爾定律”的支持者，即盡管技術(shù)有所改進(jìn)，但在過(guò)去幾十年間，新藥的開(kāi)發(fā)成本仍呈指數級增長(cháng)。倒摩爾定律認為，在拋開(kāi)通脹影響的前提下，一種新藥的開(kāi)發(fā)成本大約每九年翻一番。這種觀(guān)察提出的是一種類(lèi)似收益遞減的定律，按照經(jīng)濟學(xué)的概念來(lái)解釋?zhuān)绻黾幽撤N商品生產(chǎn)環(huán)節中的某一項投入、而其他所有投入均保持不變，則整體態(tài)勢最終將達到一個(gè)臨界點(diǎn)——之后繼續增加投入，則對應的產(chǎn)量反而開(kāi)始逐漸減少。“倒摩爾定律”一詞，由Jack Scannell博士及其同事于2012年在《自然·評論·藥物發(fā)現》中提出。

倒摩爾定律，指向的自然就是大名鼎鼎的摩爾定律。這個(gè)來(lái)自1960年代的概念觀(guān)察發(fā)現，大規模集成電路上的晶體管數理每?jì)赡曜笥揖驮黾右槐?。摩爾定律得名自英特爾公司?lián)合創(chuàng )始人戈登·摩爾，是他對歷史趨勢的一種觀(guān)察和總結。

Scannell博士強調，引發(fā)當前困境的主要是四個(gè)原因。首先，監管機構對療法的標準要求越來(lái)越高；監管機構承受風(fēng)險的能力越來(lái)越低，于是相應拉升了研發(fā)成本和難度；砸錢(qián)心態(tài)，這種想靠資源漫灌硬推項目的作法，很容易造成項目超支；再就是暴力破解基礎研究，即高估了用粗暴試錯突破基礎研究難題的可能性。

盡管面對種種困難因素，我們也終有一天將擊破倒摩爾定律的挑戰，而決定戰局的一大有力武器正是AI。好消息是，已經(jīng)有人邁出了探索這條道路的第一步。

Scannell博士和他的合作科學(xué)家們，呼吁制藥企業(yè)任命一名首席死藥官，專(zhuān)門(mén)負責在研發(fā)過(guò)程的各個(gè)階段內總結引發(fā)失敗的原因，并將結果發(fā)表在科學(xué)期刊上。當前，制藥企業(yè)甚至很少公布失敗的實(shí)驗或臨床結果，而且多數還沒(méi)想過(guò)要任命專(zhuān)職高管來(lái)處理失敗案例中的有價(jià)值信息。但Scannell博士強調，要想打破倒摩爾定律，企業(yè)就必須先改變研發(fā)流程。協(xié)同和信息共享當然是個(gè)很好的起點(diǎn)，不過(guò)在制藥行業(yè)內，能夠真正打破倒摩爾定律的方法只有一個(gè)——AI。

過(guò)去幾年來(lái)，人們已經(jīng)多次嘗試用AI來(lái)打破倒摩爾定律。如今，Exscientia和Insilico Medicine等多家機構正在為此全力沖刺。

總部位于牛津的Exscientia是一家全球制藥科技企業(yè)，他們以患者為本，通過(guò)AI技術(shù)加快藥物發(fā)現速度。去年，這家公司宣布首例由AI設計的免疫腫瘤分子已經(jīng)進(jìn)入人體臨床試驗階段。在項目中，Exsientia與Evotec合作，使用前者的Centaur Chemist藥物發(fā)現平臺為患有晚期實(shí)體將為的成年患者開(kāi)發(fā)A2a受體拮抗劑。這已經(jīng)不是Exscientia做出的首次嘗試，該公司在2020年就曾公布一種由AI驅動(dòng)軟件設計的強迫癥治療藥物，且已經(jīng)進(jìn)入I期臨床試驗。

此外還有Schrodinger，他們開(kāi)發(fā)出了制藥行業(yè)最先進(jìn)的化學(xué)模擬軟件。Schrodinger最近已獲藥監局批準，可以在早期試驗中研究其由計算機設計出的非霍奇金淋巴瘤治療方法。該公司的平臺基于機器學(xué)習技術(shù)，在10個(gè)月內對82億種潛在化合物進(jìn)行了分類(lèi)，并最終確定了78種能順利通過(guò)臨床前實(shí)驗合成與篩選的化合物?，F在，該公司已經(jīng)計劃啟動(dòng)I期臨床研究，并開(kāi)始招募復發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤患者。

與此同時(shí)，來(lái)自猶他州的Recursion Pharmaceuticals也在使用AI技術(shù)為現有藥物尋找新的用途。去年，羅氏和Genetech同Recursion立項合作，共同探索細胞生物學(xué)的新領(lǐng)域，并嘗試在神經(jīng)科學(xué)和腫瘤學(xué)適應癥領(lǐng)域開(kāi)發(fā)新療法。通過(guò)合作，兩家公司將利用Recursion的AI藥物發(fā)現平臺對新型藥物靶點(diǎn)開(kāi)展全面篩選，借此加快小分子藥物的開(kāi)發(fā)。

在Insilico，一種領(lǐng)先的抗纖維化候選藥也成功完成0期臨床研究，正式步入I期臨床階段。而這款候選藥的新靶點(diǎn)，正是由Pharma.AI平臺所發(fā)現。從靶點(diǎn)發(fā)現到項目第一階段啟動(dòng)，總時(shí)長(cháng)甚至不足30個(gè)月，已經(jīng)創(chuàng )下制藥行業(yè)新藥開(kāi)發(fā)速度的新紀錄。

別忘了，AI技術(shù)還將在腦機接口、深度學(xué)習、人機接口、機器學(xué)習以及其他智能模擬場(chǎng)景下發(fā)揮作用。這些概念業(yè)已存在數十年，早期醫學(xué)AI系統曾嚴重依賴(lài)醫學(xué)專(zhuān)家提供的臨床知識與邏輯規則，但如今經(jīng)過(guò)訓練的超級計算機已經(jīng)完全可以自行完成這些任務(wù)。

為了打破倒摩爾定律，數據科學(xué)家和醫學(xué)科學(xué)家們必須共同規劃可實(shí)現的用例，將AI技術(shù)應用于各類(lèi)臨床試驗，同時(shí)把AI技術(shù)與將要替代/補充的現有技術(shù)加以對照。通過(guò)這種方式，AI有望順利進(jìn)入臨床試驗生態(tài)系統，在快速改善行業(yè)藥物發(fā)現及開(kāi)發(fā)流程的同時(shí)，有效降低研發(fā)失敗率和成本。如今，幾乎所有大型制藥企業(yè)都在使用內部原研算法、與AI廠(chǎng)商合作或者直接收購AI廠(chǎng)商/技術(shù)，借此充實(shí)自己的產(chǎn)品組合與藥物發(fā)現管道。海量融資與多家制藥企業(yè)的合作伙伴聲明也告訴我們，行業(yè)對AI工具在藥物研發(fā)流程中的應用抱有極高期待。這一領(lǐng)域已經(jīng)出現了不少變化，希望在未來(lái)幾年中，企業(yè)能夠將更好的投資策略同先進(jìn)的AI技術(shù)結合起來(lái)，一舉粉碎倒摩爾定律這道“魔咒”。